近日，生命科学与技术学院胡庆华教授团队在权威期刊Nature Communications在线发表了最新研究成果：Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis。研究首次发现嘌呤受体P2Y14R在溃疡性结肠炎（UC）中的作用和分子机制，明确了P2Y14R作为UC治疗靶标的可行性，为UC的治疗提供了潜在新靶点和新策略。药学院20级博士生刘春晓为本论文的第一作者，365体育官网_365体育备用【手机在线】胡庆华教授和苏州大学李环球副教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为第一通讯单位。
本项研究揭示了P2Y14R在UC发病过程中的关键作用。研究团队基于UC患者和实验性结肠炎小鼠肠道组织中P2Y14R特异性高表达，发现肠上皮细胞P2Y14R敲除可以显著改善DSS造模引起的小鼠体重减轻、稀便和肠道出血。进一步的研究发现，P2Y14R的缺失并不影响肠上皮细胞的凋亡和焦亡，但显著改善了肠上皮细胞的程序性坏死。接着通过肠道类器官、转录因子预测及ChIP-qPCR等方法，揭示了P2Y14R依赖PKA/CREB通路促进RIPK1的转录，介导肠上皮细胞的程序性坏死，从而调控UC病程的分子机制。最后，利用自主设计合成的P2Y14R小分子抑制剂HDL-16，结合分子生物学和化学生物学手段，明确了HDL-16可通过靶向肠上皮细胞的P2Y14R发挥抗UC的作用，进一步明确了P2Y14R作为炎症性肠病治疗靶标的可行性。
以上工作获得国家重点研发计划项目（2023YFC2812500），国家自然科学基金（NSFC82373887, NSFC82373725），江苏省自然科学基金（BK20211223）和江苏省高等学校重点学科建设项目（PAPD）的资助。
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x
P2Y14R调控肠上皮细胞程序性坏死参与溃疡性结肠炎的示意图
（供稿单位：生命科学与技术学院，撰写人：倪汉，审稿人：沈玲玲）